Дефицит адгезии лейкоцитов I типа – состояние лейкоцитов обусловленное утратой экспрессии молекул адгезии и сопровождающееся серьезными нарушениями функции. Отмечена утрата способности экспрессии молекул CD11/CD18 ( т.е. всех трех бета- интегринов: LFA-1, Mac-1,p50). Обычно такие лица страдают рецидивирующими инфекциями с рождения. Инфекции вызываются стафилококками, псевдомонас, кишечной палочкой, кандидами, аспергиллами. Отмечается выраженная нейтропения. Особенностью инфекций у таких лиц является отсутствие образования гноя. Абсцессы не образуются, при биопсии очень редко выявляются нейтрофилы. Этот тип дефицита сопровождается гингивитами и длительным незаживлением ран. Частыми проявлениями его являются отиты и сепсис, периодонтиты и некротизирующие инфекции кожи. Частота встречаемости 1: 1 000 000 новорожденных, наследуется по рециссивно-аутосомальному типу, характеризуется ранней летальностью. Является результатом точечных мутаций, дефектов сплайсинга и делеций. Описано около 100 случаев данного дефекта лейкоцитов. Лечение – ТКМ.

Дефицит

Дефицит адгезии лейкоцитов II типа — состояние лейкоцитов обусловленное утратой экспрессии нейтрофилами антигена Lewis. Нейтрофилы характеризуются нарушением способности к качению по эндотелию сосудов, хемотаксиса, низкой активностью фермента внутриклеточной бактерицидности — GDP-D-маннозо-4,6-дегидрогеназы. Он обеспечивает конверсию маннозы в фукозу. Известно два мальчика с таким дефектом. Дефицит сопровождается пневмониями, гингивитами, отитами, целлюлитами, периодонтитами. С возрастом частота инфекций снижается, но периодонтит может прогрессировать.

Дефицит IgA избирательный – иммунодефицитное состояние, характеризующееся полной утратой либо частичным снижением уровня (менее 15 мг%) сывороточного IgA при нормальном содержании других иммуноглобулинов и нормальном клеточном иммунном ответе. Самая распространенная (1:400) и наиболее легкая форма иммунодефицитов. Имеет место у лиц с аномалиями 18-й пары хромосом. Иногда сочетается с дефицитом субкласса IgG2. Многие дети с такой формой ИДС страдают рецидивирующими инфекциями дыхательных путей.

Дефицит комбинированный тяжелый – первичное (врожденное) иммунодефицитное состояние организма обусловленное блоком дифференциации Т-лимфоцитов, который ассоциирован с нарушением развития линий других типов лимфоцитов – В – лимфоцитов и NK – клеток. Ретикулярный дисгенез выявлен только у 2% лиц. Около 20% больных имеют форму заболевания, названного тяжелый комбинированный иммунодефицит с гипоплазией тимуса и отсутствием зрелых Т- и В- лимфоцитов. Дефицит характеризуется нарушением процессов рекомбинации генов V(D)J. Частота встречаемости данного иммунодефицита – 1:75 000 – 100 000 новорожденных. Наиболее частыми клиническими проявлениями являются диарея, кандидоз слизистой полости рта, тяжелые отиты, междолевая пневмония. Возбудителями инфекций являются грамотрицательные бактерии, кандиды, пневмоцисты, аденовирусы, респираторно-синтициальный вирус, вирусы парагриппа. Противопоказано введение живых вакцин вследствие развития тяжелых поствакцинальных осложнений. Показана противобактериальная, противогрибковая и противовирусная терапия, внутривенное или подкожное введение препаратов иммуноглобулинов, ТКМ.

Дефицит молекул I класса – наследственное иммунодефицитное состояние, обусловленное дефектами молекул I класса классических локусов (А, В, С), неклассических локусов (таких, как CD1a, b, c, d), а также в определенной мере — дефектами TAP1 и 2. Сопровождается снижением функции CD8+ Т-лимфоцитов. Клинически проявляется воспалительными заболеваниями дыхательных путей, язвами кожи.

Дефицит общий вариабельный – своеобразная категория первичных иммунодефицитных состояний включающая множественные нарушения в иммунной системе. Первоначально был назван приобретенным иммунодефицитом, так как клинически проявлялся у детей в возрасте старше 10 лет. Может проявляться в раннем дестве, у подростков и молодых людей. Больные с этим типом ИДС имеют существенно сниженный уровень IgG(IgG2>IgG1>IgG3). Многие больные имеют сниженный уровень IgM (до неопределяемых количеств) и IgE. У большинства из них отмечается нормальное количество предшественников В-лимфоцитов в крови, но они неспособны синтезировать иммуноглобулины. У значительной части имеется нарушение экспрессии Т-лимфоцитами CD40L молекулы, что ведет к нарушению взаимодействия с АПК и формирования костимуляторного сигнала. Они страдают инфекциями верхних и нижних отделов дыхательных путей, вызываемых внеклеточными патогенами – пневмококком, гемофильной палочкой, псевдомонас, стафилококком. Кишечные инфекции обусловлены лямблиями, сальмонеллами, шигеллами, кампилобактером. Частота встречаемости 1:50 000 – 1: 120 000, может быть ассоциирован с внутриутробными инфекциями, вызванными вирусами краснухи, цитомегаловирусами, токсоплазмами.

Дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы – генетически обусловленный дефект фермента иммунокомпетентных клеток. Является основной причиной тяжелых комбинированных иммунодефицитных состояний. Указанный фермент играет существенную роль в метаболизме пуринов. При его дефиците в организме накапливаются токсичные для Т-лимфоцитов нуклеозиды. Это и определяет иммунодефицит.

Дефицит сигнальных путей В-лимфоцитов — состояние В-лимфоцитов, обусловленное нарушением проведения активационных и ингибиторных сигналов с мембраны В-клетки в ядро. Основными поверхностными маркерами В-лимфоцитов являются – ВКРы, связанные с ним молекулы CD79a(Iga) и CD79b(Igb) и дополнительные молекулы — СD20, CD21, CD40 и CD25. Активация В-лимфоцитов начинается с перекрестного связывания антигеном двух или более молекул ВКР. В результате формируется мембранный комплекс, известный как иммунорецепторный тирозинкиназазависимый активационный мотив (ITAM), который инициирует фосфориляцию молекул тирозина. Это в свою очередь приводит к активации других тирозинкиназ, фосфорилирующих многие белки цитоплазмы. К таким активированным цитоплазматическим белкам относится и Btk – тирозиновая киназа Брутона. Вtk относится к семейству нерецепторных тирозиновых киназ, которое включает такие киназы как Tec, Itk, Txt и Bmx. Вtk экспрессируется на всех стадиях развития В-лимфоцитов, за исключением плазматических клеток. Активация Btk – главное звено в образовании кальций зависимого активационного сигнала, формирующегося вслед за агрегацией ВКР. Утрата функции Btk приводит к нарушению (дефекту) кальцийзависимого сигнального пути активации В-клеток. Кальций обеспечивает экспансию пре-В-лимфоцитов человека и является наиболее важным сигналом для их пролиферации. Вместе с тем он способствует завершению процессов селекции зрелых В-клеток. Мутации гена Btk ассоциируются с таким клиническим состоянием, как Х-связанная агаммаглобулинемия. Кроме того, имеются делеции в гене, кодирующем молекулу IgA (CD79a). Такие мутации приводят к блоку дифференциации В-лимфоцитов с уровня про-В-клетки в пре-В-клетку. В дополнение к этому процесс переключения биосинтеза классов иммуноглобулинов с изотипа IgM на другие изотипы (IgG, IgE) также зависит от формирования активационного сигнала, осуществляющегося посредством взаимодействия лиганда CD40L, экспрессированного на мембране Т-лимфоцитов с молекулой CD40, экспрессированной на мембране В-лимфоцитов. Клиническим проявлением мутаций гена CD40 является Х-связанный гипер-IgM синдром. Данный дефект сопровождается утратой сигнальных путей В-лимфоцитов, осуществляющихся с участием JNK и NF-KB факторов.

Дефицит сигнальных путей макрофагов и моноцитов — состояние фагоцитирующих клеток, обусловленное нарушением проведения регуляторных сигналов и сопровождающееся неэфффективностью фагоцитарной и антигенпрезентирующей функций. Основными молекулами распознавания активационных сигналов и путями их проведения в ядро клеток являются мембранные рецепторы ЛПС (CD14), молекул иммуноглобулинов (Fc рецепторы), фрагментов комплемента (С1q, С3а, С3b, С5а), цитокинов (ИЛ-12R, гамма интерферона — INFGR1). Инфекционные агенты (бактерии, вирусы) или их компоненты, фагоцитированные мононуклеарными клетками, стимулируют макрофаги и моноциты к биосинтезу ИЛ-12. ИЛ-12 повышает функциональную активность Т-лимфоцитов, ЕК и продуцирование гамма-интерферона этими клетками. Гамма-интерферон по принципу обратной связи взаимодействует с рецептором – INFGR на мембране моноцитов и макрофагов, а также стимулирует микробицидную функцию моноцитов и макрофагов. Активированный макрофаг – основной механизм естественного клеточного антимикробного иммунитета. Рецепция молекул гамма интерферона моноцитами и макрофагами – начальный этап формирования активационного сигнала. Гамма-интерферон связывается с лигандом цепи INFGR1, как с гомодимером, что ведет к димеризации рецептора. Димеризация INFGR1 формирует сигналпроводящие цепи и образует рецептор интерферона 2-го типа (INFGR2), образующего рецепторный комплекс. Оба типа рецепторов – INFGR1 и INFGR2 — конститутивно ассоциируются с Janus киназами- Jak1 и Jak2. Одновременная трансфориляция Jak киназ приводит к фосфориляции тирозина внутриклеточного домена INFGR1 в положении 457. 457 тирозин является начальным звеном латентного цитозольного проводника сигналов в ядро фагоцита и активатора транскрипции – 1 (STAT1). В свою очередь фосфориляция STAT1 приводит к гомодимеризации STAT1, который переносится в ядро и вызывает экспрессию генов гамма-интерферона. Дефекты рецепторов гамма-интерферона, рецепторов ИЛ-12 альфа/бета и ИЛ-12 р40 выявлены у больных туберкулезом, сальмонеллезом и некоторыми вирусными инфекциями (герпесом, парагриппом).

Дефицит сигнальных путей Т –лимфоцитов — состояние Т-лимфоцитов, обусловленное нарушением формирования и проведения активационных и ингибиторных сигналов с мембраны Т-клетки в ядро. Антигенспецифическая активация Т-лимфоцитов — центральное событие клеточного иммунного ответа. Связывание антигена (пептида) рецептором Т-клеток (ТКР) формирует трансмембранный сигнал, адресованный в ядро клетки, осуществляющийся и многократно усиливающийся с помощью проводящих внутриклеточных сигнальных путей. Т-клеточный рецептор ассоциирован с CD3 комплексом и внутриклеточными доменами. В процессе активации он взаимодействует с нерецепторными протеинами – тирозиновыми протеинкиназами (ПТК), LcK, ZAP-70. Активация ПТК — быстрое и критическое событие, выражающееся в фосфориляции многочисленных молекул, включая фосфолипазу C (PLC), LAT (linker of aktivated T cells), SLP – 76 (Src-homology 2 (SH2) domain и Vav белка. Фосфориляция тирозина необходима для мобилизации внутриклеточного кальция (Са2+) и активации Ras/митогенактивированных протеинкиназ (МАРК) и фосфатидилинозитол-3 киназного пути. Все это аккумулируется в активации Т-клеток. Тирозиновая протеинкиназа Lck в активации Т-клеток выполняет две функции. В первую очередь она фосфорилирует и активирует ZAP-70. Взаимодействие ZAP-70 с TKP является началом всех сигнальных событий. Активированная молекула ZAP-70 фосфорилирует протеинкиназы SLP-76 и LAT, запускает дистальные пути активации Т-клеток. Среди дефектов сигнальных путей Т-лимфоцитов выделяют дефекты: а) CD3 комплекса вследствие мутации генов CD3; б) Lck; в) CD45; г) ZAP-70; д) JAK3; е) рецепторов цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ9 и ИЛ-15 и др.). Дефекты сигнальных путей выражаются лабораторными и клиническими проявлениями ИДС. Дефект CD3 редко сопровождается селективным поражением Т-клеток; В-система лимфоцитов и процесс продуцирования иммуноглобулинов повреждаются вариабельно. Дефекты Lck сочетаются с селективной CD4+ лимфопенией, с отсутствием экспрессии молекулы CD28 на CD8+ Т-лимфоцитах. Дефект CD45 приводит к утрате Т-клетками функции, экспрессии CD45 на гематопоэтических клетках и гипогаммаглобулинемии. Дефект ZAP – 70 проявляется редким тяжелым комбинированным Т- и В-иммунодефицитом (в периферической крови отсутствуют CD8+ клетки, а CD4+ клетки не функционируют).

Дефицит субклассов IgG — синдром, обусловленный полным или частичным отсутствием в организме одного или двух субклассов иммуноглобулинов. Проявляется повышением восприимчивости к инфекциям. Дефициты субклассов могут быть избирательные (IgG2 и IgG3) или сочетанные с дефицитом субкласса IgG4. Наиболее часто встречается дефицит субкласса IgG2 в сочетании со сниженным протективным иммунным ответом на полисахаридные антигены микроорганизмов.